Αιμορροφιλία, «Η νόσος των βασιλέων»

Οι κληρονομικές διαταραχές της πήξης συνήθως είναι αποτέλεσμα ανεπάρκειας η ποιοτικής διαταραχής μιας πρωτεΐνης. Με εξαίρεση την νόσο von Willebrand που συμβαίνει σε 1% του γενικού πληθυσμού, οι υπόλοιπες προσβάλλουν 1/10,000 ή 1/15,000 άτομα.

Η αιμορραγική διάθεση εκφράζεται με παρόμοια σημεία και συμπτώματα σε όλες τις διαταραχές.

Αιμορροφιλία

Χωρίζεται σε Α και Β είναι φυλοσύνδετες ασθένειες οι οποίες προκαλούνται από μεταλλάξεις στα γονίδια τα οποία κωδικοποιούν τους παράγοντες FVIII και FIX αντίστοιχα.

Κληρονομείται με φυλοσύνδετο χαρακτήρα κληρονομικότητας και για τον λόγο αυτό οι ασθενείς είναι σχεδόν αποκλειστικά άνδρες, ενώ οι γυναίκες είναι φορείς στην πλειονότητα τους. Οι γυναίκες δεν εμφανίζουν αιμορραγική διάθεση ή αιμορραγούν κάτω από ειδικές συνθήκες.

Τα X και Y χρωμοσώματα ονομάζονται φυλετικά χρωμοσώματα (καθορίζουν το φύλο ενός ατόμου). Τα κορίτσια έχουν 2Χ τα οποία κληρονομούν ένα από την μητέρα και ένα από τον πατέρα(ζεύγος ΧΧ) και τα αγόρια ένα Χ και ένα Y (ζεύγος XY).

To παθολογικό γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ της μητέρας θα μεταφερθεί στο γιό. Οι κόρες θα είναι απλά φορείς. Αξίζει να σημειωθεί ότι το 50% των ασθενών δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό. Αυτό οφείλεται σε αυτόματη μετάλλαξη που μπορεί να συμβεί (De novo mutation).

H συχνότητα της αιμορροφιλίας Α είναι 1/5,000 γεννήσεις ζώντων αρρένων, ενώ της Β είναι 1/30,000. Είναι ίδια σε όλες τις εθνικές ομάδες χωρίς γεωγραφική ή φυλετική προτίμηση. Η νόσος ταξινομείται ανάλογα με τα επίπεδα δραστικότητας του FVII ή FIX στο πλάσμα.

Βαριά, με επίπεδα <1%
Μέτρια 1-5%
Ήπια 5-40%

Τα φυσιολογικά επίπεδα είναι 50-100%

Ιστορική αναδρομή

Οι πρώτες γραπτές αναφορές ανάγονται στις εβραϊκές γραφές του 2ου αιώνα AD (Apre’s David). Σύμφωνα με τις γραφές, αν τα δύο πρώτα παιδιά μιας οικογένειας είχαν πεθάνει από αιμορραγία μετά την περιτομή, ο τρίτος γιός εξαιρούνταν της περιτομής.

Η βασίλισσα Βικτώρια της Αγγλίας είναι η πιο διάσημη φορέας αιμορροφιλίας και ο Αλέξης εγγονός της, γιός κόρης της Αλίκης, γιός του τσάρου της Ρωσίας είναι ο πιο διάσημος αιμορροφιλικός ανά τους αιώνες.

Η αιμορροφιλία διεσπάρη ανά τα βασίλεια της Ευρώπης από τις δύο θυγατέρες της Βικτώριας, Αλίκη και Βεατρίκη που ήταν φορείς (τρία εγγόνια και επτά δισέγγονα) και τον γιό της Λεοπόλδο Δούκα του Όλμπανι, όγδοο παιδί της Βικτώριας ο οποίος είχε βαριά αιμορροφιλία και πέθανε από εγκεφαλικό στα 31 του χρόνια.

Ο όρος αιμορροφιλία (haemophile) εμφανίζεται στην βιβλιογραφία το 1828 από τον Hopf.

Η διάκριση της αιμορροφιλίας Β από την Α έγινε πολύ αργότερα, το 1952 από την Rosemary Biggs και πήρε το όνομα Christmas disease από τον πρώτο ασθενή που διαγνώστηκε στο κέντρο Αιμορροφιλίας της Οξφόρδης.

Η λέξη αιμοφιλία (haemophile) ή αιμορροφιλία είναι ελληνική και σύνθετη από το αίμα και φιλώ που έχει την αρχαϊκή έννοια αγαπώ. Άρα αγαπώ το αίμα και ευρύτερα αγαπώ την αιμορραγία.

Το 1890 ο König περιέγραψε τα αίμαρθα (αιμορραγία στις αρθρώσεις) που αποτελούν την κύρια και χαρακτηριστική κλινική εικόνα της νόσου.

Η πρώτη εκτεταμένη και εμπεριστατωμένη αναφορά της κλινικής έκφρασης της νόσου και τον κληρονομικό χαρακτήρα μεταβίβασης της βλέπει το φως της δημοσιότητας, το 1911 στο έργο ο θησαυρός της ανθρώπινης κληρονομιάς (The treasury of human inheritance), το οποίο περιλαμβάνει εκατό βιβλιογραφικές αναφορές και περιγραφές περιπτώσεων και μνημονεύει διακόσια οικογενειακά δέντρα.

Στο κέντρο της οικογένειας αποτυπωνόταν πως μόνο τα αγόρια αιμορραγούσαν.

Μεταβίβαση αιμορροφιλίας

Η αιμορροφιλία Α και Β είναι αποτέλεσμα μεταλλάξεων στο γονίδιο του παράγοντα VIII και IX αντίστοιχα, που εδράζεται στο χρωμόσωμα X.

Η Α είναι συχνότερη των αιμορροφιλιών και εκπροσωπεί το 83-85% των περιπτώσεων. Η Β εκπροσωπεί το 13% του συνόλου των αιμορροφιλιών.

Διάγνωση

Τίθεται υποψία από τα συμπτώματα ή το οικογενειακό ιστορικό. Δεδομένου ότι είναι κληρονομικό νόσημα συνήθως η διάγνωση γίνεται πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα λόγου του οικογενειακού ιστορικού αιμορροφιλίας.

Γίνεται βασικός έλεγχος αιμόστασης PT (χρόνος προθρομβίνης), APTT (χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης) και μέτρηση αιμοπεταλίων. Στην αιμορροφιλία το APTT είναι παρατεταμένο. Γίνεται επίσης έλεγχος DNA για να βρεθεί η μετάλλαξη στο γονίδιο F8 και F9.

Για να τεθεί η διάγνωση πρέπει η δραστικότητα του παράγοντα να είναι <40%. Σε μειωμένη δραστικότητα του FVIII πρέπει να μετρηθεί και ο Factor Von Willebrand, γιατί άτομα με νόσο VW μπορεί να παρουσιάσουν χαμηλό παράγοντα FVIII.

Προγεννητική διάγνωση

Έγκυες, φορείς αιμορροφιλίας συνήθως με οικογενειακό ιστορικό βαριάς αιμορραγικής διάθεσης για να διαπιστωθεί εάν το κύημα είναι άρρεν και φέρει τη μετάλλαξη στο F8 ή F9 γίνεται με λήψη χοριακών λαχνών την 10-13 εβδομάδα ή αμνιοπαρακέντηση την 15-18η εβδομάδα.

Η λήψη αίματος από ομφαλικά αγγεία την 18-22 εβδομάδα και προσδιορισμό των επιπέδων στο έμβρυο.

Διαγνωστική προσέγγιση

Οι ασθενείς παρουσιάζουν παράταση του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης (APTT) και η παράταση αυτή είναι ανάλογη της ανεπάρκειας του παράγοντα. Η διάγνωση τίθεται με τον προσδιορισμό της δραστικότητας του παράγοντα FVIII και FIX.

Η διάγνωση της Α μπορεί να γίνει αμέσως μετά την γέννηση επειδή τα επίπεδα του FVIII είναι φυσιολογικά στα μη αιμορροφιλικά νεογνά.

Αντίθετα τα επίπεδα του FIX είναι χαμηλά κατά την γέννηση, οπότε η διάγνωση της αιμορροφιλίας Β γίνεται με επαναπροσδιορισμό του FIX έξι μήνες μετά την γέννηση.

Βαρύτητα αιμορροφιλίας - Κλινική εικόνα

Βαριά: ποσοστό <1%. Συχνές, αυτόματες και πολύ σοβαρές αιμορραγίες. Διάγνωση σε βρεφική ηλικία.
Μέτρια: 1%-5%. Σπάνιες, αυτόματες αιμορραγίες μετά από μικροτραυματισμούς ή μικροεπεμβάσεις.
Ήπια: 5%-40%. Σπάνιες, αυτόματες αιμορραγίες αλλά σοβαρές σε ατυχήματα ή χειρουργεία. Μπορεί να μείνει αδιάγνωστη μέχρι την ενήλικη ζωή.